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    NK細胞—抗病毒第一道防線,助力新冠肺炎治療

    更新時間:2020-04-13    瀏覽次數:0

      截止到目前為止,新型冠狀肺炎(COVID-19)以極夸張的速度席卷了全球,雖然國內形勢基本得到控制,但國外疫情的蔓延仍然十分嚴峻。COVID-19對于人體免疫系統就好像“殺手”般的存在,它導致淋巴細胞數量下降,肝功能嚴重受損,多數病?;颊邥蚝粑ソ叨劳?。同時,也有很多病人因自身免疫力的下降而促生并發癥,最終因為多器官衰竭而無法搶救。目前,全世界都沒有找到能夠有效治愈新冠肺炎的特效藥,通觀全局,我們不難發現,自身擁有一個強大的免疫系統功能才是讓生命永駐的關鍵。


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      自然殺傷細胞(Natural Killer Cell,NK細胞),屬于我們人體免疫的第一道防線,與T細胞,B細胞共同組成天然免疫系統,參與對多種病毒(如EB病毒EBV、巨細胞病毒CMV及鼠痘病毒ECTV等)的免疫應答反應,能夠有效保護機體,清除病毒感染。因此,利用NK細胞提升病患免疫力是目前極為可行的治療和預防策略。


      NK細胞免疫殺傷機制

      直接殺傷作用

      NK細胞直接通過胞吐作用釋放穿孔素和顆粒酶等細胞毒性顆粒,穿孔素可以直接在靶細胞膜上形成跨膜通道,使細胞膜的通透性增加,同時有利于顆粒酶進入靶細胞,最終使靶細胞滲透性裂解。

      細胞因子介導的殺傷作用

      NK細胞活化后分泌大量的細胞因子,包括IFN-γ、IL-2、IL-5、IL-18、IL-21等細胞因子,直接作用于靶細胞,或通過進一步活化巨噬細胞和T細胞,激發天然和獲得性免疫反應,提高殺傷功能。另外,有些細胞因子可以延長NK細胞的壽命,有些可以使NK細胞的功能增強,進一步提升了NK 細胞對病毒感染和腫瘤細胞的殺傷作用。

      死亡受體介導的細胞凋亡

      活化的NK細胞可以表達誘導細胞凋亡的蛋白FasL(CD95L)和TRAIL(TNF-related apoptosis-induced ligand)分子,與靶細胞的死亡受體(FasR、TRAILR)結合,誘導靶細胞通過內源酶的級聯反應發生凋亡。

      抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用

      NK細胞膜上表達抗體IgG Fc受體(即CD16分子),所以,當IgG抗體通過其Fab段與靶細胞上抗原特異性結合后,裸露的IgG?Fc段便與NK細胞上Fc受體相結合,抗體在靶細胞與NK細胞之間形成橋梁,NK細胞釋放細胞毒性介質(穿孔素和顆粒酶),最終導致靶細胞溶解。

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    (NK細胞介導的ADCC作用)


    NK細胞抗病毒識別模式


    在病毒感染期間,NK 細胞使用各種策略來感知炎癥信號,發揮其抗病毒感染的作用。


    a. 在病毒感染早期, IFN-α、IL-12、IL-15 和 IL-18 等細胞因子表達量升高,NK細胞表達這些細胞因子受體,進而激活 NK 細胞,進一步誘導NK細胞分泌細胞因子,并促使 IFN-γ 持續表達,介導抗病毒保護作用。


    b. ADCC:NK細胞表達IgG的低親和力受體FcγRIII(CD16),CD16結合被抗體包被的靶細胞 (病毒感染細胞),誘導NK細胞釋放細胞毒性顆粒,從而介導 NK 細胞識別并殺傷被感染細胞。通過這種識別模式,NK 細胞對幾乎所有病毒感染細胞都具有特異性。


    c. 當機體感染病毒時,NK 細胞表達多種激活受體,如 NKG2D、DNAM-1、NKp46 和 NKp3024。NK細胞能夠識別靶細胞表面壓力(病毒感染)誘導下表達的配體而啟動活化信號,這種活化可以不受NK細胞抑制性信號的控制,即NKG2D的單獨活化足以刺激NK細胞的活化,并能克服抑制性受體的強勢信號,被稱為“壓力誘導(Induced self)”的識別模式。NKG2D 的表達上調,使NK細胞及時識別各種危險信號,進而清除有害或不健康的宿主細胞。


    d. 有些激活受體如KIRs 與NKG2C,通過識別病毒顆粒片段或與病毒上的配體結合,特異性激活 NK 細胞,進而起到防御病毒感染的作用。

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    (NK細胞識別病毒感染模式)


    NK 細胞作為重要的抗病毒細胞,之前研究表明 NK 細胞參與 CMV、HSV、HCV、HIV 病毒感染的免疫反應,甚至近期對人體危害大的 SARS、ZIKA、登革熱病毒都可發現 NK 細胞起到抗病毒作用。


    利用 NK 細胞免疫療法可在免疫防御和免疫監控下,識別被感染的細胞,能快速殺傷細胞,并分泌促進炎癥因子引起更廣發的免疫應答,幫助患者改善機體平衡,達到快速有效抗病毒的效果。


    開展NK細胞治療COVID-19的臨床研究


    正是因為NK細胞的天然免疫殺傷能力,以及出色的免疫調節機制,使其也被應用在此次新冠病毒的疫情當中。如今,已有多項NK細胞治療臨床試驗項目同時開展。


    1.美國 Celularity 和 Sorrento Therapeutics 制藥公司:[應用 CYNK-001 治療和預防新型冠狀病毒的臨床試驗];CYNK-001 是一種臍帶血來源的 NK 細胞產品,目前正進行臨床試驗 NK 細胞異體移植治療急性骨髓性白血病與多發性骨髓瘤。Celularity公司近日宣布,其NK細胞療法CYNK-001的新藥臨床試驗申請(IND)獲得了FDA批準,以評估CYNK-001治療成年COVID-19患者。該公司準備開展I/II期臨床研究,包括多達86名COVID-19患者。Celularity公司表示,CYNK-001是首個獲得FDA批準在COVID-19成年患者開展臨床試驗的免疫療法。


    2.河南省新鄉醫學院朱武凌教授: [臍帶血 NK 細胞治療冠狀病毒感染重癥患者的臨床研究(201100311100)];針對應急救治新型冠狀病毒感染發病的患者和高危人群感染開展臨床研究。


    3. 南昌大學第二附屬醫院:[人自然殺傷細胞聯合間充質干細胞治療重癥新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的臨床研究(ChiCTR2000030944)];該研究為開放、多中心與對照設計的多次給藥劑量探索,人體安全性、耐受性和療效評估臨床試驗。所有患者不改變原有sNCP治療方案,僅在原有方案基礎上加NK和MSCs。初步評價人臍血自然殺傷細胞聯合臍帶來源間充質干細胞輔助治療重癥2019-nCoV所致sNCP的安全性和有效性。


    4.美國免疫腫瘤學公司 Kleo Pharmaceuticals ,4月1日宣布,已與總部位于韓國的Green Cross LabCell(GC LabCell)進行了研究合作,結合雙方的領先技術,開發治療COVID-19的NK細胞聯合雙特異性分子療法。


    結語


    目前,血漿治療、干細胞治療等技術在我國抗疫斗爭中取得了突破性進展,隨著研究的逐步深入,我們堅信,我們終將戰勝這一威脅全球公共衛生健康的事件。


    最后,致敬所有辛勤奮斗、無畏付出的醫務人員!


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