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    外泌體解密檔案(一)丨“豌豆射手”的旁分泌

    更新時間:2020-04-13    瀏覽次數:0

    作者寄語:近年來,干細胞藥物的陸續上市點燃了再生醫學領域的希望之火,成百上千的高校、醫院、科研院所、企業等相繼報道利好的進展,開啟了一個百舸爭流的時代。細胞治療的出現無疑開啟了藥品研發的新紀元,把藥物研發從分子水平提升到了細胞水平,而外泌體的出現又把細胞治療從細胞維度擴展到了亞細胞維度。本文作為“外泌體系列學術推文”的第一篇,旨在探討干細胞外泌體療法的可能性,淺談個人對于細胞治療的理解,如有欠妥,權當博君一笑。

      公眾眼中的干細胞治療

      干細胞是一類具有自我復制能力和多向分化潛能的細胞,其應用以造血干細胞移植為典型,近年來逐漸進入公眾的視野。

      

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      韓劇有三寶:車禍、癌癥、治不好


      目前,干細胞療法的基礎和臨床研究已在全球范圍內展開,主要針對糖尿病、肝硬化、白血病、腦卒中、銀屑病、脊柱損傷等多種病癥,并取得了顯著的成效。傳統上認為,干細胞療法是通過細胞分化替代的方式來修復靶器官中的損傷,從而起到治療的效果(比如造血干細胞移植治療白血病)。

      

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      (一圖秒懂細胞分化)

      然而,隨著干細胞領域基礎和臨床研究的進展,越來越多的證據表明,干細胞在很多疾病的治療當中并不依賴分化替代作用,而是通過旁分泌途徑實現的。

      

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      MSC的旁分泌途徑[1]

     

     干細胞的旁分泌

      圖太專業了,看不懂?

      OK,畫個圖讓你秒懂旁分泌!

      

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      個人認為可以從兩個角度來理解干細胞治療的旁分泌假說,一是免疫原性的角度,二是疾病微環境的角度,現以目前臨床應用較廣泛的間充質干細胞(MSC)為例,予以說明:

      其一:眾所周知MSC相較終末端分化的細胞而言,具有很低的免疫原性。免疫細胞依靠MHC分子(人類的MHC通常被稱為HLA)來識別“自我”和“非我”,而MSC細胞的這種低免疫原性的產生是由于其表面不表達MHC I類分子,并低表達MHC II類分子,因此MSC細胞可以用來異體輸注治療疾病,而不會被受者的免疫系統快速排出。另外,MSC具有很強的免疫抑制能力,這種能力延長了它在異體環境中的存活期,從而進一步發揮作用。但這種“隱身能力”和免疫抑制能力會隨著MSC向終末端細胞的分化而逐漸喪失,終末端分化的細胞會重獲“身份標簽”,進而被免疫系統清除(當然,在有些免疫豁免的器官中可能是另一種情況,比如大腦)。

      

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      因此若MSC通過細胞分化來發揮治療作用的話,那么它的療效應該十分有限。我們的研發人員曾用人脂肪來源的MSC治療巴馬豬的膝關節軟骨損傷,結果顯示MSC有效地修復了受損的軟骨,但進一步的基因鑒定表明,新生的軟骨為豬的軟骨而非人的軟骨,這也從側面證明了MSC的治療作用可以通過旁分泌途徑來實現,可以不依賴于細胞分化替代。亦有大量文獻證明MSC來源的外泌體或條件培養基可以發揮類似MSC的治療作用,文獻很多,在此不做贅述。

      其二:從藥物代謝的角度來講,移植的MSC不會在患者體內永遠存活下去。在不同的研究中,MSC存在的時間和部位顯示出明顯的差異,它受到很多因素影響,包括供體受體因素、靶器官的趨向性、移植途徑和機體免疫因素等。但無論自體來源還是異體來源的MSC,在移植后都終將被機體清除。然而,在很多臨床治療中發現,MSC發揮療效的時間遠比它在機體內的存活時間更長。在有些臨床研究中,單次移植MSC后的療效可以長至數月甚至1-2年(與疾病的種類和移植途徑有很大關系)。

      

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      經肘靜脈移植的MSC(111In-oxine標記)

      在晚期肝硬化患者體內的分布[2]

      我們認為出現這種情況的原因是MSC改善了靶器官中的疾病微環境,因此即使MSC被清除,微環境的改善仍可以使MSC的療效維持很長一段時間。有一種簡單的理解方式:常年貧瘠的土壤(微環境)被改善后,莊稼(細胞)容易存活,從而提高了莊稼產量(細胞功能)。這種對土壤的改善,目前普遍認為是通過MSC的外泌體來實現的,因為外泌體是細胞之間通訊的主要語言。

      

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      疾病微環境

      綜上,本文試著討論了干細胞治療的作用途徑和外泌體治療的可能性。然而究竟什么是外泌體?為何我們把外泌體治療看做細胞治療領域的下一個戰場?外泌體治療的機遇和挑戰是什么?這些問題將在后續推文中展開探索,這次就先探討到這里吧~~


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