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    CAR-T的前世今生(二)丨有“身份證”的CAR-T治療

    更新時間:2020-04-20    瀏覽次數:0

      在《CAR-T的前世今生(一)丨載有GPS”的T細胞》文章中,我們介紹了T細胞的來源和作用,也闡明了腫瘤發生時T細胞不能發揮有效清除作用的原因,從而引出了CAR-T細胞治療的概念。今天我們就來介紹一下CAR-T研究的現狀。

      CAR-T療法,指的是嵌合抗原受體T細胞免疫療法。該細胞療法是通過基因工程技術,人工改造腫瘤患者的T細胞,在體外大量培養后生成腫瘤特異性CAR-T細胞,再將其回輸入患者體內用以攻擊癌細胞的一種治療方法。

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      目前,全球僅兩款CAR-T藥物獲得了審批上市,都在2017年獲得審批。分別是吉利德(Gilead)的Yescarta,用于治療成年人非霍奇金淋巴瘤,包括彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL);諾華的Kymriah,用于治療成年人非霍奇金淋巴瘤、DLBCL以及急性淋巴細胞性白血病(ALL)。此外,2019年12月,吉利德旗下Kite已向FDA提交了該公司第二款自體CD19 CAR-T療法KTE-X19的生物制劑許可申請(BLA),用于治療復發/難治性套細胞淋巴瘤(MCL)患者。

      國內目前還沒有CAR-T產品上市,但2020年2月24日,國家藥品監督管理局(NMPA)已正式受理復星凱特生物科技有限公司旗下的CAR-T細胞治療產品益基利侖賽注射液(擬定)、代號為FKC876的新藥上市申請(NDA)。此外,國家藥品審評中心(CDE)受理的臨床試驗及研究者發起的臨床研究也在如火如荼的進行當中。

      隨著藥明巨諾、復星凱特引進國外生產工藝和質量控制體系到本次復興凱特正式報產,我國監管機構對整個生產過程以及無菌性保證有了更充分的認識,近期發布的《GMP附錄-細胞治療產品》、《人用基因治療制品總論-中國藥典2020》直接提高了ATMP行業門檻, 行業中實力較弱公司將逐步出清。復興凱特CAR-T報產獲受理,相關監管政策逐步完善,標志著行業正式進入龍頭確立期。

      目前開展的臨床研究大都集中在血液瘤

      實體瘤的比重還相對較小

      國外已經上市的藥物和國內復興凱特公司正式報產的藥物都是針對的血液腫瘤,CD19靶點。CD19靶點治療血液腫瘤也是目前臨床研究較集中的方向,但是由于實體瘤廣大的市場需求,針對實體腫瘤的研究也一直在探索中,呈現百花齊放的態勢。

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      數據來源:clinical trials

      常見血液瘤靶點和實體瘤靶點

      在B細胞惡性腫瘤治療領域,除CD19外,還有另外幾個B細胞特異性靶點,例如CD20, CD22等。CD19CAR-T的治療效果顯著,但是治療半年左右的復發率非常高,對于CD19分子低表達或者CD19分子丟失導致的復發,CD20 和CD22 有希望成為CD19的替代靶點。也有一些公司致力于開發CD19和CD22雙表達的CAR-T,從而提高CAR-T治療的效果,降低復發率。

      復發性AML是死亡率極高的一類血液惡性腫瘤。CD123在白血病干細胞和白血病細胞表面高表達,但在正常造血干/祖細胞中低表達。是理想的CAR-T治療的靶點,但是造血干細胞毒性是該靶點的掣肘因素。

      HL起源于B細胞,但HL腫瘤細胞已經丟失了B細胞特異性的表面抗原,且大量表達CD30。因此CD30是HL的非常理想的靶點。

      多發性骨髓瘤是一種惡性漿細胞腫瘤, B細胞成熟抗原正常表達于成熟的B細胞和漿細胞,在MM中也有廣泛的表達,是一個非常理想的免疫治療靶點。

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      在實體瘤領域,科學家們也進行了大量的新靶點的探索,下面的表格中列舉了正在進行的實體瘤的靶點的研究,多項針對實體瘤的臨床研究也在進行。但是國家藥品審評中心(CDE)受理的只有GPC3CAR-T治療肝癌的臨床試驗,也表明實體瘤的研究還處在初級的階段,需要更多的科學家砥礪前行。

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      CDE受理的主要臨床試驗

      從臨床試驗的數量上來看,針對CD19靶點的臨床試驗較多,諸多企業均有所涉及。

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      數據來源:http://www.cde.org.cn/

      針對目前6家已經獲得CDE的受理的BCMA靶點的臨床試驗中,CAR-T藥品CBM.BCMA嵌合抗原受體T細胞注射液在2020.04.08號剛剛獲得受理。

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      數據來源:http://www.cde.org.cn/

      針對GPC3靶點的臨床試驗目前只有科濟生物醫藥(上海)有限公司的靶向磷脂酰肌醇蛋白多糖-3嵌合抗原受體修飾的自體T細胞獲得了CDE受理。也是目前唯一的針對實體腫瘤的獲得了CDE受理的臨床試驗。

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      數據來源:http://www.cde.org.cn/

      綜上所述,CAR-T在血液腫瘤領域取得了驚人的成績,大量的企業進入該領域,呈現出百花齊放的局面。但是,監管機構對整個生產過程以及無菌性保證有了更充分的認識,相關監管政策也逐步完善,我國未來Car-T行業將逐步淘汰不達標企業,逐步進入行業龍頭確立時期 。而對于實體腫瘤而言,CAR-T的臨床試驗還未取得突破性進展,CAR-T的設計和研發的升級是未來實體腫瘤發展的方向。

      后續文章中我們會陸續介紹CAR-T細胞的作用方式、CAR-T的挑戰及機遇、細胞治療公司的CAR-T研發進展等內容,敬請關注。


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