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    CAR-T的前世今生(三)丨CAR-T細胞治療的副作用及應對策略

    更新時間:2020-06-12    瀏覽次數:0

      CAR-T細胞的作用方式

      在上一章節中,我們介紹了CAR-T研究的現狀,今天我們還是以CD19CAR-T治療B淋巴細胞白血病為例介紹一下CAR-T細胞的作用方式、 CAR-T作用于腫瘤細胞過程中所產生的副作用以及我們面對這些副作用的應對策略。

      CAR-T療法,全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,指的是嵌合抗原受體T細胞免疫療法。該細胞療法是通過基因工程技術,人工改造腫瘤患者的T細胞,在體外大量培養后生成腫瘤特異性CAR-T細胞,再將其回輸入患者體內用以攻擊癌細胞的一種治療方法。

      CD19CAR-T治療B淋巴細胞白血病取得了驚人的成績,隨之而來的它的副作用,那么CAR-T細胞治療的作用過程是什么樣的,這個過程中副作用又是如何產生的呢?

      01、細胞因子風暴

      CAR-T免疫治療目前的回輸方式是靜脈回輸,因此CAR-T進入人體內后最先遇到的是血液中的腫瘤細胞。CAR-T通過針對CD19靶點的SCFV識別腫瘤細胞表面的CD19分子,CAR-T細胞就開始激活體內的刺激信號,開始復制擴增,外周血液中的腫瘤細胞的數量相對于骨髓是少量的,CAR-T細胞會迅速的清除外周血中少量的腫瘤細胞。

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      (CAR-T細胞殺傷腫瘤時釋放因子)

      之后,CAR-T細胞通過血液進入大量的腫瘤存在的地方,即本次戰斗的主戰場,骨髓。CAR-T在骨髓大量的復制擴增,并在殺傷過程中釋放大量的細胞因子。同時,CAR-T還有招募別的免疫細胞參與戰斗,比如巨噬細胞,這些被招募過來的免疫細胞也會釋放大量的細胞因子,導致體內短時間內有大量的細胞因子的富集,從而導致細胞因子釋放綜合征(Cytokine Releasing Syndrome,CRS),也被稱為細胞因子風暴。我們可以看到,CRS作為CAR-T治療的較為重要的副作用,是CAR-T細胞開始攻擊腫瘤引起的一系列免疫反應。

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      (CAR-T細胞招募巨噬細胞釋放細胞因子)

      CRS的發生和腫瘤負荷有很大關系,腫瘤負荷越高,CAR-T細胞的增值、細胞因子的分泌及一系列后續的免疫反應越強烈,導致CRS反應會越快而強烈,臨床癥狀越明顯,且出現也會越快。一般骨髓全面復發的患者,其CRS反應會在細胞回輸后3-5天開始出現,微殘的患者CRS反應就比較輕微。

      02、骨髓抑制

      骨髓,作為CAR-T和腫瘤細胞戰斗的主要戰場,其功能的破壞是非常嚴重的。骨髓為主要造血器官,產生紅細胞、粒細胞、單核細胞、淋巴細胞和血小板等,是血液細胞的主要工廠。骨髓的破壞導致其功能收到嚴重的影響,造血的工廠處于全面停工的狀態,導致患者血象很低,即出現所謂骨髓抑制的情況。骨髓抑制的情況的好轉,要等到骨髓功能恢復之后,一般在CAR-T回輸后幾個月之內才能完全恢復。骨髓抑制的情況也和腫瘤負荷有關系,腫瘤負荷越大,戰斗越激烈,作為主戰場的骨髓的破壞越嚴重,骨髓抑制越明顯,恢復越慢;腫瘤負荷越小,骨髓抑制的情況越不明顯。

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      (骨髓抑制示意圖)

      03、脫靶效應

      CAR-T在識別和殺傷腫瘤細胞時,是通過腫瘤細胞表面的表面抗原識別的,比如CD19CAR-T在治療急性B淋巴細胞白血病的過程中,CAR-T細胞就是識別腫瘤細胞表面的CD19分子,但是正常的B細胞表面也表達CD19分子,導致CAR-T細胞在殺傷的過程中不能區分腫瘤細胞和正常的B細胞,把正常的B細胞也殺傷了,B細胞的作用就不能正常發揮,導致脫靶效應。

      針對CAR-T的副作用,臨床醫生有臨床方面的應對,對癥處理,血漿置換,應用IL-6受體的阻斷劑托珠單抗,應用激素等都能在一定程度上緩解CAR-T治療的副作用。

      作為CAR-T的研發企業而言,也有一些設計和研發上的考慮,期望研發出更安全的CAR-T產品。

      01、(iCasp9)自殺型CAR-T

      如果CAR-T細胞帶上一個可誘導的自殺開關,這樣,如果產生了嚴重的反應,人們再靜脈注射誘導物,就能啟動細胞凋亡的程序,誘導T細胞凋亡。iCasp9/CID自殺基因系統由可誘導的caspase9(iCasp9)基因和無生物活性的小分子的二聚體化學誘導藥物(CID)組成。CID藥物,如AP1903、AP20187,為無生物活性的小分子藥物,靜脈注射這種藥物能夠導致嵌合蛋白質iCasp9的藥物結合結構域發生交聯,從而使iCasp9發生二聚化,從而激活下游的Caspase3分子,導致細胞凋亡。

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      (圖片來自網絡)

      02、雙特異性嵌合抗原受體CAR-T

      雙特異性嵌合抗原受體可以有助于減少復發的發生風險。同時,雙CAR也能阻止副作用的發生和增加特異性。例如,一個CAR聯合CCR或者一個CAR聯合合成Notch受體的雙CAR,它們靶向不同的兩個抗原,這種T細胞只能消除含有兩種抗原的腫瘤細胞,而對單抗原表達的細胞沒有作用。

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      (圖片來自網絡)

      03、基因沉默設計的CAR-T

      設計針對細胞因子釋放綜合癥(Cytokine Release Syndrome,CRS)中發揮重要作用的細胞因子的shRNA,通過基因沉默技術抑制細胞因子的釋放,從而降低CRS的影響,是提高CAR-T安全性。

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      (圖片來自網絡)

      綜上所述,CAR-T細胞在治療血液腫瘤領域取得了驚人的成績,但是CRS,骨髓抑制,脫靶效應等副作用也在困擾著腫瘤細胞治療領域的科學家和臨床工作者,針對這些副作用, 除了臨床醫生在臨床上的努力之外,CAR-T的研發企業和科技工作者,也通過完善設計,力圖研發出更安全的CAR-T產品,從而更好的服務于人類的健康事業。

      下一個章節中,我想聊一聊CAR-T治療的挑戰和機遇,敬請期待!

      參考文獻

      [1]Tessa Gargett, Michael P.Brown Frontiers in Pharmacology 2014

      [2]Cell.2016 Feb 11;164(4):770-9. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.011. Epub 2016 Jan 28.

    注:本文來源〖 研發部張慧慧〗,未經允許禁止抄襲。侵權必究!

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