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    間充質干細胞在重癥COVID 19肺炎患者體內起調節先天免疫和適應性免疫的作用

    更新時間:2020-07-10    瀏覽次數:0

      大多數感染COVID 19病毒的患者表現為輕至中度病程,并在14-20天后自行康復。然而,大約15%的患者進展到嚴重階段,其中2.5%的患者死于這種疾病。大多數重癥患者屬于老年人(< 65歲),有多種相關的并發疾病。在潛伏期和非嚴重期,COVID 19病毒誘導的免疫反應需要早期啟動一種特異性的適應性免疫反應,以消除病毒并防止發展到嚴重階段。在橋接適應性免疫功能失調的患者中,由于缺乏適應性免疫細胞的反饋,固有免疫反應被夸大。由此產生的細胞因子風暴導致COVID 19患者嚴重的肺損傷,導致急性呼吸窘迫綜合征。

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      間充質干細胞可以抑制過度活躍的免疫反應,并促進組織再生和修復。骨髓間充質干細胞的這種免疫調節作用可能有助于治療因適應性免疫系統功能失調而導致COVID 19感染的嚴重癥狀。

      根據年齡和其他共病特征,COVID 19病毒感染者的臨床病程從無癥狀攜帶者、輕度癥狀者到嚴重呼吸窘迫和死亡者不等。約80-85%感染COVID 19病毒的患者表現為輕度至中度病程,并在第一次接觸后14-20天自行康復。然而,約15%的患者病情發展到嚴重階段,通常需要進入ICU并進行機械通氣,其中約2.5%的患者死于該病。研究表明,大多數進展為嚴重疾病階段的患者屬于65歲以下的老年群體,并有多種相關的并發疾病。本文旨在了解重癥患者的免疫反應,設計針對性的干預措施,以降低COVID 19的發病率和死亡率。

      


      COVID 19患者的功能性橋

      適應性免疫效果良好

      COVID 19病毒誘導的免疫反應,在潛伏期和非嚴重階段,需要早期啟動特異性適應性免疫反應,以消除病毒,防止發展到嚴重階段。這是通過中和游離病毒顆粒和通過抗病毒細胞毒性T細胞(CTLs)終止病毒復制來實現的。

      先天的細胞因子反應,如干擾素(IFN-αβ) /或干擾素-γ在控制和啟動下游適應性免疫反應中發揮作用。干擾素和是由大多數病毒感染的細胞合成的,而IFN- γ僅由免疫系統的某些細胞合成,如自然殺傷細胞(NK)、CD4 Th1細胞和CD8細胞毒性抑制細胞。

      淋巴細胞計數的減少妨礙機體產生適應性免疫反應。在COVID 19感染個體中,輕度至中度淋巴細胞減少是一種常見的血液學發現(約占所有患者的44%),研究表明淋巴細胞絕對計數約為1- 1.2 ×10 9 /L。

      早期招募CD4+和CD8+細胞對于COVID 19感染患者的康復至關重要。研究表明,雖然與健康個體相比,COVID 9患者的CD4+和CD8+表達較少,但在4-5天內其表達呈穩定增長。輕度至中度癥狀的患者出現CD4+和CD8+ T細胞激活(CD38和HLA-DR共同表達),以及IgM和IgG病毒特異性抗體。在第7天和第9天癥狀消失之前,活化的T細胞,特別是CD8+ T細胞出現并迅速增加。此后,直到第20天,CD8+細胞數量迅速下降,CD4+細胞數量小幅下降。這與患者完全康復是一致的,因此確立了功能性橋適應性免疫的重要性。

      


      COVID19重癥患者發現啟動適應性

      免疫功能障礙

      在COVID疾病進展過程中,外周血CD4+和CD8+ T細胞數量在第4天左右顯著減少。Jing Liu的研究表明,與輕癥患者相比,重癥患者外周血中CD8細胞計數顯著下降,CD4細胞計數下降不顯著。盡管T細胞數量減少,但表現出高度活躍,HLA-DR和CD38的高比例表達證明了這一點。此外,CD8+細胞中含有較高濃度的穿孔素和肉芽素細胞毒性顆粒,但數量明顯減少[4,6]。這意味著T細胞的過度激活,以及CD8 T細胞的高細胞毒性導致了過度的免疫反應。與輕度相比,重度患者血清中IL6、IL10、IL2和IFN-γ表達增加,證實了這一點。

      COVID-19患者肺部炎癥細胞因子(IL1、TNF、IL6)水平較高,這些細胞因子是肺泡上皮細胞和成纖維細胞產生透明樣變的強誘導劑。肺部炎癥是危及生命的呼吸系統疾病的主要原因,肺部免疫損傷的嚴重程度與中性粒細胞和巨噬細胞在肺部的廣泛浸潤有關。

      更確切地說,當T細胞數量在第4天和第6天下降到較低水平時,而血清中IL10、IL2、IL4、TNF-α和IFN-γ水平達到峰值,從而引發細胞因子風暴。這種過度無效的宿主免疫反應可導致嚴重的肺損傷,導致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。

      隨著感染的發展和強度的加重,剩余的T細胞無法長期激活,導致免疫衰竭,效應體活性下降和增殖能力下降。固有免疫反應被過度刺激,而沒有得到適應性免疫系統的反饋,清楚地顯示了失功橋適應性免疫。

      


      間充質干細胞(MSCs)治療

      重癥COVID 19的機制

      間充質干細胞被認為可以調節免疫反應,能夠抑制過度活躍的免疫反應,并在沒有炎癥反應時維持促炎表型。間充質干細胞還能促進組織再生和修復。間充質干細胞的這種免疫調節作用阻止患者由于適應性免疫系統功能失調而發展為重癥COVID 19 (Fig. 1)。最近出現了一些使用間充質基質/干細胞治療COVID 19的報道,結果很有希望。Wilson等進行了一項使用間充質干細胞治療ARDS的有效性和安全性的研究,并取得了良好的結果。

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      骨髓間充質干細胞是非免疫原性的,因為其低表達的主要組織相容性復合體(MHC)。這使得它非常適合使用無HLA匹配的同種異體轉移的治療干預。在存在夸大免疫反應的情況下,如COVID 19的細胞因子風暴和ARDS患者,促炎細胞因子對間充質干細胞產生抗炎作用。MSCs分泌多種可溶性因子,如一氧化氮(NO)、轉化生長因子(TGF)、前列腺素E2 (PGE2)和可溶性白介素6。這些分子抑制了TH1和TH17細胞系的增殖和激活,從而減少了干擾素和白細胞介素17的產生。它們還能抑制細胞毒性CD8+細胞的活化,從而減少對肺實質的直接損傷。樹突狀細胞的活性和成熟度也通過PGE2途徑降低,從而降低TNFα和增加抗炎IL10。然后激活調節T細胞活性,進一步增加IL10的產生。NK細胞被這些可溶性分子的產生和與間充質干細胞的接觸介導的通信抑制。骨髓間充質干細胞還能增加中性粒細胞的動員,降低其趨化性。間充質干細胞可能被已經激活的NK細胞裂解或滅活。這一現象可以通過在輸血前用IFNγ啟動MSCs來控制。

      注:本文來源〖研發部張劍慧〗,未經允許禁止抄襲。侵權必究!


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