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    CAR-T前世今生(四)丨CAR-T療法的挑戰

    更新時間:2020-07-21    瀏覽次數:0

      CD19CAR-T治療B淋巴細胞白血病取得了驚人的成績,國外也已經有2款的藥物上市,那么國內的產業化道路還需要多久呢?除了血液瘤之外,CAR-T針對實體瘤的治療又面臨著怎樣的挑戰?今天我們就來聊一聊。

      CAR-T療法,指的是嵌合抗原受體T細胞免疫療法。該細胞療法是通過基因工程技術,人工改造腫瘤患者的T細胞,在體外大量培養后生成腫瘤特異性CAR-T細胞,再將其回輸入患者體內用以攻擊癌細胞的一種治療方法。

      CAR-T治療實體腫瘤面臨的挑戰

      1、實體瘤靶點選擇問題

      目前血液瘤中效果較好的靶點是CD19,CD19會在所有的B細胞上表達卻不在其他組織和血液細胞中表達,雖然在CD19CAR-T治療的過程中也會誤傷正常的B細胞,但是由于人體缺少B細胞帶來的副作用可控,因此, CD19是B淋巴細胞白血病的一個非常理想的靶點。

      在實體瘤的靶點選擇過程中,腫瘤特異性抗原是理想的靶點,即該種抗原只在腫瘤細胞中表達,不在正常細胞中表達,用腫瘤特異性抗原作為實體腫瘤治療的靶點在殺傷腫瘤細胞的同時不會誤傷人體正常的細胞。而且理想的情況是特定腫瘤患者的所有腫瘤細胞表面均表達這種腫瘤特異性抗原,這樣能保證CAR-T細胞對所有腫瘤細胞進行殺傷,從而達到好的治療效果。

      然而事實是實體瘤的腫瘤特異性抗原非常少,現在使用的腫瘤抗原多數缺少特異性,也稱之為腫瘤相關抗原,這種抗原在腫瘤細胞中表達的同時,也在正常細胞中表達。用這種抗原作為CAR-T的靶點,不可避免的會出現脫靶效應。因此腫瘤相關抗原的選擇非常的困難,要保證脫靶效應在可接受的范圍之內,保證腫瘤CAR-T治療的安全性。

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      即使找到了安全的腫瘤相關抗原,是不是就能殺死所有的腫瘤細胞呢,答案是否定的。不能的原因是,實體腫瘤存在異質性。腫瘤的異質性是惡性腫瘤的特征之一,是指腫瘤在生長過程中,經過多次分裂增殖,其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變,這也意味著即使是同一位患者一個部位的腫瘤也并非均表達相同的腫瘤相關性抗原。這就導致針對一種腫瘤相關抗原的CAR-T很難殺死所有的腫瘤細胞,而沒有別殺死的腫瘤細胞經過分裂增值又會導致腫瘤的惡化,從而大大的影響療效。

      因此,實體腫瘤的靶點選擇困難重重,是實體腫瘤CAR-T治療所面臨的第一個問題。

      2、實體瘤治療過程中問題

      CAR-T治療血液腫瘤之所以效果很好,除了有CD19這樣好的靶點之外,CAR-T細胞不存在遷移和浸潤問題也是重要的原因。血液腫瘤的腫瘤細胞大都存在于骨髓和血液中,CAR-T細胞經過靜脈回輸到患者體內,血液環境是一種勻質的環境,不存在CAR-T的遷移和浸潤問題。而CAR-T回輸之前的小化療也為CAR-T細胞在體內的擴增提供了足夠的空間。

      然而,CAR-T要遷移到實體腫瘤部位就不是那么容易了。首先,從靜脈回輸到患者體內的CAR-T細胞要通過血液循環到達實體瘤的瘤體部位。在這個過程中,高內皮靜脈(HEVS),被認為是T細胞浸潤的關鍵,然而,這些血管在許多實體腫瘤中都是扭曲和不成熟的,尤其是在腫瘤的核心部位,這就成為CAR-T到達腫瘤的一道屏障。其次,實體瘤具有纖維組織的腫瘤屏障,這種物理的屏障會阻礙CAR-T細胞的進入,保護腫瘤細胞免受攻擊。

      因此,CAR-T細胞如何突破重重屏障進入實體腫瘤內部是實體腫瘤CAR-T治療所面臨的第二個問題。

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      3、腫瘤微環境

      即使少量的CAR-T細胞突破了種種屏障,進入腫瘤內部,腫瘤內部的微環境也非常不友好。

      首先,實體腫瘤周圍往往伴隨血管畸形和纖維結締組織增生,形成低氧、酸性、缺乏必需氨基酸(精氨酸、色氨酸等)、高滲透壓的微環境,不利于CAR-T細胞的浸潤激活增殖。

      其次,實體瘤微環境中,有大量的抑制信號的調控,抑制CAR-T細胞的活性。微環境中不僅有TGF-β等免疫抑制因子、Treg等免疫抑制調控細胞,腫瘤細胞表面也會表達多種免疫抑制信號。這些抑制信號綜合作用,導致CAR-T細胞的活性被抑制,很難發揮好的治療效果。

      因此,如何擺脫免疫微環境對于CAR-T細胞的影響,保持CAR-T細胞的增值和殺傷活性是實體腫瘤CAR-T治療所面臨的第三個問題。

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      CAR-T療法商業化面臨著諸多挑戰

      CAR-T治療實體腫瘤還是有很長的路要走,那么即使是對于CAR-T治療血液腫瘤而言,其產業化的道路又有多長呢?

      01、適應癥過于狹窄

      目前CAR-T在血液腫瘤領域取得了很好的療效,還有龐大的實體腫瘤的市場有待突破。因此,如何實現在技術上的突破,擴大CAR-T治療的適應癥是以后CAR-T治療重要的方向之一。

      02、知識產權問題

      國內的知識產權體系尚待完善,很多CAR-T治療的公司也不具備自主的知識產權。

      03、藥物成本問題

      目前的CAR-T治療大都停留在個體化治療的階段,這也意味著這種療法在治療過程中需要因人而異,需要針對每個患者生產一批的產品,這直接導致療法成本飆升。同時,個體化的治療不利于大規模的工業化制造,而實驗室人工操作模式的生產也不利于降低成本。

      因此,通用CAR-T是以后CAR-T療法的一個重要方向。它有效的避免了個體化治療帶來的規?;a的問題,使“現貨”CAR-T細胞治療成為可能。任何腫瘤患者,想要接受CAR-T治療,都能在第一時間拿到CAR-T產品,這種模式一旦成為現實,將大大提高CAR-T產業化的進程。

      然而,異體的CAR-T治療有明顯的弊端,即會產生GvHD。所謂GvHD就是輸入的外來CAR-T細胞對于宿主正常細胞的攻擊。同時,宿主自身的免疫系統對于CAR-T細胞的也會有攻擊,導致CAR-T細胞在體內的存活出現問題。因此,要想讓通用CAR-T治療成為可能,我們需要通過一些常見基因編輯手段,如ZFN、TALEN和CRISPR/Cas9,破壞CAR-T細胞TCR基因和MHC-Ⅰ基因,從而避免GvHD和宿主自身免疫系統對于CAR-T細胞的攻擊。

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      有不少同行和公司正在致力于通用CAR-T的研究,取得了一些成果,但是也有許多問題需要進行進一步探索。通用CAR-T目前的臨床研究數據有限,需要更多的臨床數據,以確定通用CAR-T細胞的安全性和有效性。

      通用CAR-T除了CAR-T療法普遍的CRS,CRES,骨髓抑制等副作用之外,通用CAR-T細胞制備時基因編輯過程中可能會出現微量TCR陽性和MHC-Ⅰ陽性的CAR-T細胞,從而導致急性和慢性GVDH、排斥反應等副作用,需要長期的隨訪檢測結果來驗證。

      參考文獻

      [1] Newick, Kheng, Edmund Moon, and Steven M. Albelda. "Chimeric antigen receptor T-cell therapy for solid tumors." Molecular Therapy-Oncolytics 3 (2016): 16006.

      [2]Xia, An-Liang, et al. "Chimeric-antigen receptor T (CAR-T) cell therapy for solid tumors: challenges and opportunities." Oncotarget 8.52 (2017): 90521.

      [3]Fesnak, Andrew D., Carl H. June, and Bruce L. Levine. "Engineered T cells: the promise and challenges of cancer immunotherapy." Nature Reviews Cancer 16.9 (2016): 566-581.

      [4]Yu, Shengnan, et al. "Chimeric antigen receptor T cells: a novel therapy for solid tumors." Journal of hematology & oncology 10.1 (2017): 78.

      注:本文來源〖研發部張慧慧〗,未經允許禁止抄襲。侵權必究!

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