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    科普日談丨“衰”不容情?之亦正亦邪

    更新時間:2021-03-30    瀏覽次數:0

      小編有話說

      “韶華逝,華發生”,歲月的車輪無情地推動著人類“生老病死”這貌似“堅不可摧”的定律,真可謂歲月朝朝,“衰”不容情啊。衰老面前,真的毫無“情面”可講嗎?在科學技術如此進步的今天,有沒有什么先進的技術可以打破這“無情”的定論?“長生不老”可否運用現代技術實現呢?今天,小編就跟大家聊一聊(叨叨一下)抗衰這個話題。

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      第1則

      -THE FIRST-

      “衰老”這個詞可能比你了解的更復雜些

      提到衰老,人們往往會想到老年人的專利:滿頭白發、記憶力減退、動作遲緩等。大家了解到的衰老,更多的是一種現象。而真正的衰老呢,是一種動態表現,參與機體癌癥以及疾病發生的調節機制。你能看到的衰老,只不過是機體細胞衰老的一種表現而已。衰老不僅僅與年齡、時間相關,更重要的是,它與人體健康息息相關。這么復雜的“衰老”,我們還是好好認識一下吧!

      第2則

      -THE SECOND-

      人人都知道,可能又不太清楚地“衰老”

      正常機體內,細胞的應激反應可以激活衰老,產生衰老細胞,這個過程發生在整個生命過程中,所以,真正意義上的衰老指的是細胞衰老。

      細胞衰老在胚胎發生、傷口愈合、宿主免疫和腫瘤抑制等多種生理和病理過程中起著有益的作用,已經成為癌癥生物學和衰老研究的科學基礎。

      細胞衰老可以分為急性衰老,比如防止創傷部位過渡纖維化;慢性衰老,比如機體應激反應造成的持久性的大分子損傷(蛋白錯誤折疊、DNA損傷、表觀遺傳改變、端??s短等等);治療性衰老,比如放、化療引起的正常細胞損傷導致的機體應激反應。

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                           左:SA-β-gal染色正常細胞                                   右:SA-β-gal染色衰老細胞


      不同形式造成的細胞衰老呢,總有著相似的核心特征,比如:細胞生長受到阻滯、抵抗增殖相關信號蛋白的表達(p16INK4a)、損傷感知信號通路的激活(p38MAPK、NF-kB)而導致衰老轉錄本表達、衰老相關β-半乳糖苷酶(SA-β-gal)活性的增強、衰老相關細胞表型(SASP)表達、DNA損傷等等。

      細胞衰老死亡與新生細胞生長更替是新陳代謝的必然規律,這種動態平衡維持機體功能的發揮。每種細胞都有固有的更新時長,如成熟粒細胞的壽命約10幾個小時,胃腸道上皮細胞每周更新1次,皮膚表皮細胞更新需要1~2個月,而紅細胞約為4個月。

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      From 參考文獻【2】

      但是,隨著年齡的增長,各種細胞活力下降,打破了固有平衡:衰老細胞開始穩定積累。非增殖性的衰老細胞增多,占據了健康細胞增殖的公共資源——細胞微環境,并且產生促炎性細胞因子,導致衰老相關疾病的發生與發展。

      ■ 說人話版

      衰老是一種機體起保護作用的防御機制。細胞衰老就是細胞在結構和功能上發生了改變,使得細胞不能正常增殖、代謝,這是很自然的生理現象。問題是,無法行使正常功能的細胞越來越多的話,就會“鳩占鵲巢”,影響了新細胞的產生,還會造成機體局部炎癥,導致疾病發生。

      第3則

      -THE THIRD-

      衰老與人體健康

      凡事都有利有弊,衰老在人類健康與疾病中的作用,將這對“辯證兄弟”演繹得淋漓盡致,真是剪不斷,理還亂。但是科學家們還是努力在幫我們理這條線,正所謂“路漫漫其修遠兮”,抗衰之路等了千年了,也不在乎再等等吧。首先,看看衰老機制對我們機體有意的作用吧。

      抵抗癌癥

      細胞衰老作為細胞內在機制,可以防止腫瘤轉化。但是就像前面所說的,細胞衰老又可以釋放炎性因子,而慢性炎癥又可以誘導癌癥的發生。真是復雜的“雙刃劍”啊!

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      全基因組分析表明,p16INK4a和/或p53功能的喪失是人類癌癥中常見的遺傳事件,而以上兩種蛋白功能的喪失或多或少都伴隨著衰老的破壞。p53是一種能啟動凋亡或者衰老的蛋白,其預防癌癥的能力主要取決于衰老的誘導。

      助力宿主免疫

      衰老對細胞免疫和天然免疫都起著復雜的作用。舉個簡單例子,衰老細胞可以招募天然免疫細胞,這可能會阻止病毒感染的進一步傳播。為了破壞衰老機制,某些病毒產生癌蛋白(如E6/7[人乳頭瘤病毒]、E1A/B[腺病毒]和大T抗原[多瘤病毒]),抑制RB和/或p53通路。

      因此,衰老被認為是對付某些類型感染(例如,通過限制宿主細胞增殖)的直接屏障,并作為激活先天免疫的一種手段。但值得注意的是,這一過程可能會損害細胞免疫導致衰老或慢性感染。

      瞧瞧,衰老就是這么的“不單純”,總是化簡單為繁復。

      創傷修復

      在各種損傷動物模型中,可以觀察到p16INK4a快速而強有力地表達(這個蛋白不陌生哈,前面提到了它也是抵抗增殖相關蛋白),以及與衰老相關的NF-kB信號通路的激活和SASP細胞因子的表達。

      科學家們發現,清除p16INK4a表達的細胞,會延遲傷口的愈合,經過深入研究發現:p16 INk4a 表達的細胞,可以定位于損傷部位,通過炎癥因子釋放招募巨噬細胞。這種通過SASP細胞因子招募巨噬細胞的能力,很可能是衰老細胞在傷口愈合中的作用機制之一。

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      See?衰老又是一把“雙刃劍”。

      ■ 說人話版

      衰老人體內自然代謝的生理現象,通過衰老機制的調節,有利于抵抗細胞癌變,激活先天免疫,就連傷口愈合中,它也有有利的一面。But!人類不可能跟衰老做朋友,總的來說,衰老帶來的正面作用,總是帶有“負面情緒”的。

      第4則

      -THE FOURTH-

      衰老與人體疾病

      這么看來,衰老也不是這么一無是處,但是聰明的人類還是看穿了它“碟中諜”的身份——沒錯!讓人頭痛的“老年病”,也是因為它!

      動脈粥樣硬化

      對于老年人來講,動脈粥樣硬化(AS)可以引起很多疾病,比如高血壓、缺血、心肌梗死等等。

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      很多人將飲食不健康、作息不規律歸因為AS的誘因,但其實你細品:有些作息規律,看著健碩、瘦瘦的老年人,也會得這個病呀!這又得怪衰老細胞了。經過研究發現,衰老細胞的積累也有助于AS的發生。研究指出,衰老造成的線粒體功能下降以及SASP中IL-6的血管內積累,可以獨立于慢性高脂血癥,加速AS的發生。這也就是為什么看著不太胖的老年人也會得AS了。

      II型糖尿病

      我們都知道,II型糖尿病有一個誘因就是β-胰島細胞缺失或者功能不健全。

      一方面,當人們長期處于慢性炎癥侵蝕或者高脂進食狀態下,可導致胰島素抵抗,累及胰腺產生更多的胰島素用以維持血糖平衡,而過渡增殖的β-細胞因端粒磨損造成衰老,無法適應胰島素抵抗,使人容易患II型糖尿病;另一方面,衰老細胞可以引起胰島β-細胞增殖受阻,如果胰島細胞不能及時得到補充,會加速糖尿病的進程;再者,衰老導致脂肪細胞激活p53-p21信號通路激活,產生胰島素抵抗,進一步加速了II型糖尿病的進程,又加速了β-細胞的損失,最終導致功能性損傷。

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      所以,衰老可以通過對β細胞的影響以及對組織胰島素抵抗的影響來調節糖尿病的易感性。

      骨關節炎

      骨關節炎(OA)的主要特征是軟骨分解以及代謝信號失衡導致關節基質遭到破壞。

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      衰老細胞導致的氧化應激,造成軟骨母細胞中抗氧化體系的代謝失衡,細胞內活性氧類物質濃度升高,對關節軟骨母細胞的再生能力造成損傷,無法實現軟骨再生;同時衰老的軟骨母細胞釋放更多的炎性因子,造成局部炎癥環境加劇,破壞細胞外基質穩定性;衰老軟骨母細胞分泌蛋白聚糖能力下降,且改變其組分,影響細胞外基質的生物學組成,造成局部組織功能紊亂,加速OA的進程。

      虛弱(大部分人比較用不上)

      對癌癥的治療中,化療結束后,虛弱(疲勞)是一種持久的副作用表現。有研究表示,化療導致的DNA損傷,會使機體產生過多的衰老細胞。在小鼠模型中,如果清除化藥導致的衰老細胞,可以有效改善化療后的多種副作用。另外,在乳腺癌婦女的化療中,化療前病患外周血中衰老相關標記較高的話,會比同樣治療方式下衰老相關標記少的婦女,更容易產生化療后的虛弱等副作用。

      ■ 說人話版

      衰老一般可以通過增強抑制增殖性蛋白的表達,幫助人類對抗癌癥,甚至在損傷修復中也可以起到一定的積極意義,還可以幫助炎癥部位招募巨噬細胞,促進損傷修復;但是凡事都有利弊,衰老細胞的過渡積累,可以導致甚至加速許多疾病的進程,諸如:動脈粥樣硬化、II型糖尿病、OA、化療引起的副作用等等。

      第5則

      -THE FIFTH-

      人類怎樣抵抗衰老?

      人類對衰老的研究,使人們不再僅僅局限于針對時間或者年齡來處理衰老相關的醫學事件。

      目前,體內累積的高豐度衰老細胞可以作為潛在的分子治療靶點,這為抗衰提出了一個可行性方案,同時也是一種機制的提出:衰老細胞清除可能減輕衰老相關疾病的發生。大多數已報道的衰老干預措施分為兩類,一是通過調節代謝途徑來清除衰老細胞,如基于β-半乳糖苷酶開發新前體藥物;二是通過外源性補充參與基因修復、能量代謝等生理活動的關鍵分子,如補充β-煙酰胺單核苷酸。例如:在一項小鼠動物的實驗中顯示,清除衰老細胞可以使這些動物壽命延長20–30%。

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      2016年,國際學術期刊《科學》雜志(Science)將“清除衰老細胞使機體保持年輕”評選為年度十大科學突破之一。那么,目前關于衰老機制的認識,都有哪些假說呢(干細胞衰竭、線粒體損傷、端粒假說等等)?科學家又是如何通過這些假說逐步對抗機體衰老,提出潛在延年益壽的方法呢?下一期,跟大家繼續聊聊抗衰這個話題。


      參考文獻

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