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    科普日談丨細胞外囊泡疾病治療第一篇—阿爾茨海默病

    更新時間:2021-06-29    瀏覽次數:0

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           隨著科技的發展和醫療條件提升,2019年中國整體平均壽命壽命超過76歲。美國、日本等國家人均壽命均超過80歲。壽命的延長是人類對抗自然的一次勝利,然而人類享受勝利果實的同時,也走上抗擊衰老相關疾病的道路,其中就包括阿爾茲海默病。就目前的研究發現,年齡是誘發阿爾茨海默病的高危因素之一,65歲以上的發病率是5%,之后每增加一歲就增加至少一個百分點,到85歲以上高達40%,阿爾茨海默病顯然已成老齡化社會必經之路上得一枚定時炸彈?! ?/p>

          01:阿爾茨海默病簡介

      阿爾茨海默癥(Alzheimer Disease,AD)最早的記載可追溯到1906年,由德國醫生Alois Alzheimer發現。在1911年,他提出并命名為“阿爾茨海默癥”(Alzheimer Disease,AD)。阿爾茨海默病是老年期癡呆的常見類型,是一種神經退行性腦部疾病。該病潛隱起病,病程緩慢且不可逆,臨床表現為記憶減退、詞不達意、思維混亂、判斷力下降等腦功能異常和性格行為改變等。

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      根據 2020 年世界衛生組織發布的《2019 年全球衛生估計報告》顯示,在過去20 年全球十大死因中,僅阿爾茨海默病和其他形式的癡呆癥就躋身全球十大死因之列,預計2050年,全球阿爾茨海默癥(AD)患病人數將達到1.52億人。目前,中國約有950萬阿爾茨海默病患者,居世界第一。作為世界上老齡化速度最快的國家之一,這個數據也會在未來的幾年內逐級攀升,到2050年,中國患者數量估計將達到3000萬。

      02:AD的發病機理

      目前,阿爾茨海默病的病因和發病機制尚不完全明確,被廣泛接受的致病假說有如下5種:

     ?、?β淀粉樣蛋白神經毒性假說

      β淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)是AD患者腦內老年斑的主要成分,由淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)剪切而成。AD患者β分泌酶-1 (BACE-1)活性異常增高,中樞系統清除 Aβ能力下降,聯合導致 Aβ增加。Aβ沉積形成斑塊,誘導線粒體功能障礙,促進氧化應激引起神經元死亡,導致患者認知下降。Aβ沉積還會誘導小膠質細胞產生活性氧簇,通過引起神經炎癥,誘導神經損傷。

     ?、?膽堿能損傷假說

      乙酰膽堿(ACh)是介導學習和記憶的主要神經遞質,A D患者腦內膽堿能神經元損傷和ACh水平下降可能是認知障礙的重要原因。

     ?、?神經元纖維纏結假說

      Tau是微管相關蛋白,可維持軸突運輸和微管穩定。生理情況下,tau磷酸化和去磷酸化處于動態平衡;病理條件下, Tau磷酸化速率高于去磷酸化,導致tau磷酸化異常升高,促進神經纖維纏結產生,進而誘導神經損傷和認知障礙。

     ?、?神經炎癥假說 

      AD患者腦內小膠質細胞和星型膠質細胞異常激活,可分泌白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)等促炎因子,誘導神經炎癥,造成神經元死亡。膠質細胞產生的一氧化氮合酶、環氧合酶-2等還可通過促進氧化應激水平,誘導神經炎癥發生。

     ?、?谷氨酸興奮毒性假說

      谷氨酸是內源性興奮神經遞質,在中樞神經信號傳導中發揮重要作用。但AD進程中神經元死亡釋放大量谷氨酸,導致突觸間隙谷氨酸濃度異常增加,過度激活NMDAR,介導細胞外Ca2?內流,阻礙正常神經信號傳導,引起神經元凋亡并導致認知障礙。

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      03:AD的治療手段

      

      目前 ,AD主要實行藥物綜合治療,膽堿酯酶抑制劑、 神經營養藥、抗自由基藥及促智藥等都在應用,但這些藥物能緩解癥狀,卻無法阻止病程發展。阿爾茨海默病的病因和發病機制尚不完全明確,AD的復雜性依然是這個時代的醫學挑戰之一。上述的被廣泛接受的致病假說,更確切的說可能只是AD的分子特征和進展跡象。識別和選擇新藥可行靶點的困難使得阿爾茨海默病一直是藥物研發的重災區,多個療法在后期臨床試驗中“折戟沉沙”。

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      今年的6月7日,美國FDA宣布批準渤健/衛材公司Aβ(β淀粉樣蛋白)抗體 Aduhelm (aducanumab) 用于治療早期阿爾茨海默?。ˋD)患者的生物制品許可(BLA)申請。作為自2003年以來FDA批準的首個治療AD的新藥,其研發和獲批之路都是一波三折。Aducanumab是否具有令人信服的、實質性的治療效果或使疾病減緩的證據還需要臨床試驗的檢驗。

      04:干細胞療法-改善AD治療現狀的新方法

      間充質干細胞(MSCs )來源于中胚層,具有多向分化潛能,臍帶間充質干細胞來源豐富,采集方便,易于在體外擴增和培養,并且能分化生成多種組織和器官,較少發生免疫排斥反應,是目前應用較為廣泛的干細胞類型。動物模型試驗中,移植的間充質干細胞可以增加局部乙酰膽堿神經遞質、腦源性神經營養因子以及神經生長因子的濃度,最終改善運動和認知功能。

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      還有一些硏究發現間充質干細胞移植可以抑制β淀粉樣蛋白以及tau蛋白相關的細胞凋亡,降低β淀粉樣蛋白的沉淀和斑塊的形成,刺激神經和突觸再生和神經元分化,緩解學習和記憶障礙??茖W研究發現,間充質干細胞具有免疫調節特性,可以控制阿爾茲海默癥的炎癥問題,可能是阿爾茲海默病治療的一個關鍵突破。

      目前阿爾茲海默的臨床藥物治療主要集中在維持退化的神經元功能,然而尚未有能夠治愈的方法。干細胞和再生醫學技術的發展,也為阿爾茲海默癥的治療提供了新思路,通過外源性干細胞來促進神經回路再生被認為是一種合理的治療策略。從國內外發表的臨床研究結果來看,間充質干細胞治療老年癡呆具有一定的療效,臍帶間充質干細胞已成為治療AD非常有潛力的干細胞之一(表1)。

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      *表1:當前正在開展的干細胞治療阿爾茲海默癥的臨床研究 

      除了干細胞移植策略,科學研究還發現,細胞外囊泡(Extracellular Vesicles, EVs)也具有治療AD的潛質。細胞外囊泡具有類似于間充質干細胞的再生與修復潛能,能通過促進抗炎、調節免疫功能,加強Aβ降解、促進神經細胞軸突生長等,保護海馬區神經元和相關突觸,避免受到Aβ沉淀所產生的氧化應激反應所致的損傷。

      還有研究結果顯示,細胞外囊泡內含有豐富的神經因子能促進功能受損的腦組織修復再生,包括神經膠質衍生神經營養因子、神經生長因子等,能刺激受損神經元軸突生成。近年來,細胞外囊泡已經被應用到神經系統疾病的臨床治療研究中,包括腦損傷等。隨著臨床研究的開展,基于細胞外囊泡的策略將會取得更大的突破,為多種曾經讓人束手無策的疾病的治療帶來新選擇。

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      齊魯細胞公司以標準化、良好表征、經過權威第三方機構-中檢院質量復核的臍帶間充質干細胞作為細胞外囊泡制備的種子細胞,基于標準化細胞培養條件,建立了無動物源血清培養工藝,并自主研發細胞外囊泡分離、純化技術和鑒定工藝。同時公司積極開展細胞外囊泡治療領域相關研究,公司細胞外囊泡產品活性穩定、純度更高,在心血管系統、神經系統、肌肉骨骼系統、肝損傷、皮膚損傷修復等方面都展現出強大的修復再生和保護能力。

      

           參考文獻:

        [1] 張賀奡, 慶宏. 阿爾茨海默癥發病機制及治療方法研究進展[J]. 科技導報, 2017(10):54-65.

       [2] Kang JM, Yeon BK, Cho SJ, Suh YH. Stem Cell Therapy for Alzheimer's Disease: A Review of Recent Clinical Trials. J Alzheimers Dis. 2016 (3):879-889.

       [3] Alipour M, Nabavi SM, Arab L, Vosough M,et al., Stem cell therapy in Alzheimer's disease: possible benefits and limiting drawbacks. Mol Biol Rep. 2019 46(1):1425-1446. 

       [4] Losurdo M, Pedrazzoli M, D'Agostino C, Elia CA, etal.,Intranasal delivery of mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles exerts immunomodulatory and neuroprotective effects in a 3xTg model of Alzheimer's disease. Stem Cells Transl Med. 2020 (9):1068-1084.


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