军人男同VIDEOS18体育生,CHINESE快递员坚硬粗大网址,东北体育生露脸CHINESE自慰

  • <acronym id="nk6fm"><strong id="nk6fm"></strong></acronym>
    <acronym id="nk6fm"><label id="nk6fm"></label></acronym>

  • <p id="nk6fm"><strong id="nk6fm"><small id="nk6fm"></small></strong></p>
  • 400-072-9958

    COMPANY NEWS

    企業新聞

    科普日談丨“衰”不容情?之線粒體的“青春飯”

    更新時間:2021-08-31    瀏覽次數:0

    未標題-1

        “韶華逝,華發生”,歲月的車輪無情地推動著人類“生老病死”這貌似“堅不可摧”的定律!那么在科學技術如此進步的今天,有沒有什么先進的技術可以打破這“無情”的定論?“長生不老”可否運用現代技術實現呢?抗衰之三,開篇。

      

      在誘發衰老的眾多假說中呢,線粒體功能障礙學說受到很多學者的認可。那么,線粒體是如何參與衰老的?以及如何理解這些機制,從而引入一個線粒體靶向療法的新時代,用以潛在地減緩或逆轉衰老過程?今天呢,小編就從線粒體聊起吧。

    未標題-2  

      線粒體與衰老的淵源

      

      越來越多的證據表明,線粒體功能異常與衰老之間存在動態關系。衰老細胞的特征是線粒體質量、膜電位和線粒體形態的變化,而這部分功能失調的線粒體會隨著年齡的增長而積累。線粒體糖蛋白(這是一組進化保守的蛋白質,調節不同物種的衰老)的耗盡,以及對線粒體功能的選擇性化學抑制,觸發的衰老稱作線粒體功能相關衰老(mitochondrial dysfunction-associated senescence,MiDAS)。

      

      SIRTs是一個調節從酵母到哺乳動物衰老的蛋白質家族,Wiley[1]等人指出,敲低SIRT3或SIRT5后,可引起MiDAS;另外,用溴化乙鈉或電子傳輸鏈抑制劑羅替諾酮造成線粒體損傷及功能障礙,也會導致MiDAS。以上實驗證明了線粒體功能障礙確實可引發衰老。然而,MiDAS并不是由之前認為的核DNA損傷的積累或氧化應激引起的。MiDAS有一個特定的分泌體,能夠驅動一些衰老的表型,如NAD+/NADH比率的降低,進而導致P53激活,而P53激活可以抑制SASP,所以MiDAS與應激誘導的衰老存在差異,這將有別于以往基于SASP的抗衰治療策略。

    未標題-3

    圖1:線粒體功能障礙相關衰老(MiDAS)與應激誘導衰老的比較[2]。


      線粒體核電站不止提供能量

      

      線粒體是大多數真核細胞中非常重要的一個亞細胞器,長得像蠶蛹一般(圖2)。它之所以重要是因為它是一個能量站,負責把營養轉變成能量供應給身體各個器官,保證身體正常運轉。所以,人們經常把線粒體比喻成“核電站”。然而,要想了解線粒體在衰老中扮演的角色,就不能單單將它作為簡單的供能單位。ATP(三磷酸腺苷)是人體最直接的供能物質,線粒體通過燃燒糖類、脂類和氨基酸來實現ATP的制造。

    未標題-4

    圖片2:線粒體的形態,來自網絡  

      線粒體除了合成ATP外,還有極為重要的功能:譬如產生超氧陰離子(O2-)等活性氧(ROS)、調節氧化還原電勢、細胞氧化還原信號傳導、調控細胞凋亡和基因表達。什么意思?線粒體功能的發揮,與機體氧化還原、細胞調控、基因表達等方方面面是交織在一起的。線粒體不能再被視為簡單的生物能量學工廠,而是作為細胞內信號傳導、先天免疫調節器和干細胞活性調節器的平臺。線粒體作為干細胞功能的調節劑,就印證了這一觀點。

      

      成人干細胞功能的下降也是誘導細胞衰老的重要原因。以造血干細胞(HSCs)為例,有這樣一種理論:靜止的HSCs通常被認為依賴于糖酵解代謝作為其ATP的主要來源,而不是主要依靠線粒體。根據這一理論,線粒體在這些細胞的靜息生物能量特征中起著相對較小的作用。靜止的HSCs用這種供能方式,可以盡量減少線粒體ROS產生的長期有害影響。那么,線粒體是否在干細胞中是可有可無的呢?

      

      答案肯定是否定的。越來越多的例子表明,ROS在干細胞生物學中發揮著積極的和必要的信號傳導作用。對mtDNA突變小鼠的分析,我們漸漸看到了線粒體和干細胞之間的聯系。POLG敲除小鼠模型中,線粒體功能發生障礙,引發干細胞缺陷,從而導致小鼠出現嚴重且致命的貧血以及B細胞異常[3],類似現象也發現在神經干細胞群體中。以上干細胞缺陷的產生,是由于線粒體功能障礙引起的。因此,即使干細胞似乎并不依賴氧化磷酸化來獲得其能量,線粒體依然是這些細胞及其祖細胞實現長期、穩定功能運轉所必需的。

    未標題-5  

      核泄漏后遺癥——炎性衰老

      

      ROS在氧化還原信號傳導中發揮重要作用,在生理水平上維持細胞的基本功能。正常細胞一生中都可以產生ROS,生理狀態下,線粒體呼吸鏈是ROS的主要來源,一般不多于總耗氧的5% 用來產生ROS。當胞內氧化產物過高時,細胞可以通過清除多余的ROS來避免氧化應激損傷。當線粒體功能發生障礙時,會導致氧化產物持續積累。過多的氧化應激可以促使體內促炎表型的累積,增加與年齡相關慢性疾病的發生風險。目前,氧化應激反應能力已被確定為衰老和長壽的重要決定因素,并涉及許多人類疾病,包括癌癥、動脈粥樣硬化和相關的心血管疾病、呼吸系統疾病和神經系統疾病。

    未標題-6

    圖3:來自網絡  

      慢性炎癥與衰老之間的關系可以描述為炎性衰老:持續的、低級的、無菌的慢性炎癥狀態,也是衰老的典型標志。炎性衰老以循環炎癥標志物,如 IL-6、C-反應蛋白的增加為特征,同時這也是老年人發病率和死亡率增加的危險因素。線粒體膜的年齡依賴性破裂可能會導致線粒體DNA(mtDNA)逃逸,助長與衰老相關的慢性無菌炎癥。所以,人類想要借助線粒體功能而發揮抗衰的功效,就要保證線粒體的質量(年輕的、有功能的、沒有核泄漏的),在這一點上,干細胞就利用的相當到位。

    未標題-7  

      線粒體抗衰策略之保質

      

      即使線粒體不搞“核泄漏”了,穩穩當當地過日子,終究還是要“老去的”,所以,線粒體想要發揮好抗衰功能,也是要吃“青春飯”的。干細胞具有獨特的機制,可以防止老化的或者功能失調的線粒體大量累積。有初步證據顯示,在大腦中富含神經干細胞的區域,線粒體自噬現象比較頻繁。線粒體自噬的目的,是幫助大腦清除功能失調或者多余的線粒體,從而微調線粒體數和保持能量代謝;永生化上皮細胞培養過程中,對其中干細胞樣細胞的研究發現,干細胞中可能還存在一種機制:年輕的與老舊的線粒體可能會不均勻的分布到子代細胞中。這一發現同時也證明了,獲得較多年輕線粒體的細胞,能更好的幫助這種干細胞樣的上皮細胞維持其干性。目前,這種特征只在體外實驗中存在,尚不知體內以及其他細胞中是否存在同樣機制,但這為我們的抗衰之路提供了方向,即如何通過調節線粒體功能,達到逆轉衰老的作用。

    未標題-8

    圖4:來自網絡  

      SIRT3發現于線粒體中,以NAD依賴的方式調節線粒體乙酰酶組[4]。有趣的是,在老化的HSCs中提高SIRT3或SIRT7水平可以改善老化的干細胞功能,提高它們的再生能力。連接干細胞和線粒體的另一組重要的代謝產物是NAD+/NADH比率。NAD+是人體內一種重要的輔酶,在保健品界也刮起過一陣旋風。如果你對它還比較陌生的話,可能你對NAD+的前體,NMN比較熟悉。2013年,有研究稱在年老小鼠和秀麗隱桿線蟲(Caenorhabditis elegans,C. elegans)中發現NAD+的水平降低,并導致蠕蟲壽命的縮短;還有研究指出NAD+水平隨著年齡的增長而下降,對神經干細胞(NSCs)的分析表明,降低NAD+的水平可以誘發干細胞衰老表型的表達,而NAD+的補充可以恢復老NSCs的功能[5]。

      

      基于以上理論,近年來以其前體NMN補充劑作為一種長壽保健品被商業化炒作,日益受到追捧。不得不提的是,NAD+的抗衰老作用只停留在實驗室研究層面,這是否僅僅單靠補充單一的NAD+就能實現機體抗衰的作用,還需要科學家們的進一步深入研究以及更多的臨床試驗來驗證。

    未標題-9


    參考文獻:

    [1] Wiley, C.D., et al., Mitochondrial Dysfunction Induces Senescence with a Distinct Secretory Phenotype. Cell Metab, 2016. 23(2): p. 303-14.

    [2] Gallage, S. and J. Gil, Mitochondrial Dysfunction Meets Senescence. Trends Biochem Sci, 2016. 41(3): p. 207-209.

    [3] Chen, M.L., et al., Erythroid dysplasia, megaloblastic anemia, and impaired lymphopoiesis arising from mitochondrial dysfunction. Blood, 2009. 114(19): p. 4045-53.

    [4] Lombard, D.B., et al., Mammalian Sir2 homolog SIRT3 regulates global mitochondrial lysine acetylation. Mol Cell Biol, 2007. 27(24): p. 8807-14.

    [5] Stein, L.R. and S. Imai, Specific ablation of Nampt in adult neural stem cells recapitulates their functional defects during aging. EMBO J, 2014. 33(12): p. 1321-40.


    大數據精準獲客
    军人男同VIDEOS18体育生,CHINESE快递员坚硬粗大网址,东北体育生露脸CHINESE自慰