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    科普日談丨間充質干細胞在骨關節炎軟骨修復中的應用

    更新時間:2022-01-06    瀏覽次數:0

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      01、引言

      

      骨關節炎是一種以關節軟骨退行性病變、軟骨下骨硬化和滑膜炎為特征,并伴有骨頭摩擦、僵硬、疼痛及活動受限等癥狀的代謝性疾病。據估計,60歲以上的老年人都患有不同程度的骨關節炎。該病的基本病理生理學特征是關節軟骨的缺失。而軟骨細胞是軟骨的主要組成成分,是一種相對惰性的細胞,它在兒童時期具有一定的再生能力,但這種能力會伴隨著年齡的增長而喪失,而在60歲以后幾乎完全消失。換言之,當老年人由于軟骨的缺失而出現骨關節炎以后,便很難進行自行恢復。

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      目前對于軟骨的修復治療主要集中在關節鏡灌洗、清創術、微骨折誘導和自體軟骨細胞植入方面。雖然上述技術能夠維護正常關節功能和抑制軟骨的進一步退化,但不能恢復損傷的軟骨,而這些組織不具有與原生軟骨相同的生化和生物力學特性?! ?/p>

      理想的關節修復治療,應需恢復軟骨細胞的再生能力以及對炎癥的抗破壞作用?! ?/p>

      而間充質干細胞(mesenchymal stem cells,MSCs)以其易于分離,并可在未分化狀態下大量擴增的特點,加上可以通過抗炎和免疫抑制功能調節局部微環境,使其在異體應用方面具有額外的優勢。此外,間充質干細胞還能夠通過分泌多種生物活性因子,可以保護軟骨免受進一步的組織破壞,并促進殘余祖細胞原位再生。


      02、MSCs的簡介


      MSCs是一種多能干細胞,它具有干細胞的所有共性,即自我更新和多向分化能力。MSCs最早是從骨髓組織中分離得到,隨后又從各種其他組織中分離出來,如脂肪組織、胎盤、臍帶血、外周血、牙髓及滑膜?! ?/p>

      MSCs或MSCs樣細胞可以替代因老化或組織損傷而丟失的細胞。MSCs通過其塑料粘附特性從組織中分離,并可以在臨床中大規模地擴增培養。雖然目前還沒有明確的標志物來分離MSCs群體,但國際細胞治療學會已經確定這些細胞的基本細胞標志物為CD73、CD105和CD90呈陽性,CD45、CD34、CD14、CD19、CD11b和HLA-DR呈陰性。MSCs已經被證實具有幾種獨特的生物固有聯系,這些聯系可能有利于它們在自體和異體細胞治療中的應用,它們內在的自我更新能力和分化成軟骨細胞、骨細胞和脂肪細胞的潛力也已經得到了充分的證明。


      03、MSCs的生物學特性


      MSCs除具有多系分化能力之外,從骨髓或其他組織中獲得的基質細胞還擁有這些細胞所特有的一些性質,以實現其組織再生。另外,MSCs是通過向組織損傷后的炎癥部位移行歸巢而發揮其組織再生作用的。普遍認為,炎癥部位趨化因子的密度梯度決定了MSCs的移行方向,趨化因子的濃度是MSCs向其移行的關鍵因素。當組織損傷后,釋放趨化因子,MSCs表達多種趨化因子受體,待趨化因子激活,MSCs向損傷部位移行聚集,對組織進行修復?! ?/p>

      歸巢是細胞移行、植入組織并發揮其功能和保護作用的必要過程。MSCs的歸巢特性,意味著可以避免組織在注射了細胞后出現的骨化等并發癥,因此,可通過靜脈進行大劑量輸注。


      04、MSCs的免疫調節特性


      MSCs的免疫原性低,并且具有免疫抑制活性。當使用異體細胞治療相關疾病時,通常需要用傳統的免疫抑制藥物,但MSCs移植時不存在這種情況。其免疫原性低的生理學基礎是細胞表面不表達人白細胞抗原Ⅱ類分子(HLA-Ⅱ)。一般的,在大多數炎癥反應中,γ干擾素上調,引起HLA-Ⅱ表達的增加,但使用γ干擾素預處理的MSCs并不能引起異體淋巴細胞的增殖反應。另外,MSCs不表達T細胞協同刺激分子,這也預示著MSCs的移植不會造成T細胞的反應活動,也就是免疫耐受。所以,MSCs可以應用于同種異體的軟骨修復治療。


      05、MSCs的成軟骨效應


      MSCs的成軟骨分化是一個信號轉導通路、轉錄因子和細胞外生長因子之間的復雜交互網絡(圖2)。MSCs內在的成軟骨分化潛能受轉錄因子sox-9和runx-2的控制,而轉化生長因子(如TGF-β3)以及骨形成蛋白是MSCs成軟骨分化的一些很有效的誘導因子。一項來自使用不同組織來源的MSCs的比較研究發現,滑膜來源的MSCs表現出最大的軟骨細胞再生潛力,其次是骨髓來源的MSCs[1]。結果表明,骨髓來源的MSCs可以作為軟骨修復的細胞來源。

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    圖2:MSCs成軟骨效應的可能機制

      BMP,骨形成蛋白;FGF,成纖維細胞生長因子;Gli3,膠質母細胞瘤轉錄因子3;HoxA,同源框蛋白A;IGF-1,胰島素樣生長因子1;IL,白介素;PTHrP,甲狀旁腺激素相關蛋白;SOX9,性別決定區Y閱讀框9;STAT 1,信號傳感器和轉錄因子的激活因子1;TGF-β,轉化生長因子β。


      06、MSCs對于軟骨修復的臨床前療效


      在各種骨關節炎臨床前模型中,MSCs移植對于軟骨的修復具有一定的效果。一項研究報道,科研人員通過對山羊膝關節完全切除內側半月板和切除前交叉韌帶來誘導出現單側骨關節炎模型。6周后,在透明質酸鈉溶液中,把單劑量的1000萬自體分離擴增的MSCs進行懸浮,然后把這些細胞注射到損傷的膝關節內,而對照組只給予透明質酸鈉溶液。結果顯示,在注射有MSCs的膝關節中,有明顯的內側半月板再生現象(圖3),并在新形成的組織中檢測到了植入的細胞,而且與對照組相比,經MSCs治療的膝關節中出現軟骨退行性病變和軟骨下硬化癥的現象有所減少[2]。

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    圖3:自體MSCs治療后內側再生半月板的外觀


    在內側半月板完全切除后的第12周,MSCs治療致使后室組織形成。圖中顯示的在股骨遠端(B)和脛骨近端(C)之間插入的切除組織。在MSC注射后20周,再生的透明樣半月板組織也很明顯(D和E)。


    07、MSCs對于軟骨修復的臨床療效


      MSCs已被應用于臨床,對于軟骨的修復同樣收到了不錯的療效。一項研究中,受試者是一位31歲的男子柔道運動員,因右膝遭遇傷病而出現間斷性疼痛。股骨內側髁負重區發現20-30毫米全層軟骨缺損。在患者知情同意的情況下,用其自身的MSCs治療軟骨損傷。術前4周,從患者髂骨吸取骨髓,去除紅細胞后,擴增剩余的細胞。收集貼壁細胞并將其植入到膠原凝膠中,然后將膠原凝膠轉移至股骨內側髁軟骨缺損處,其中種植體被自身骨膜瓣覆蓋。結果顯示,在術后7個月,通過關節內窺鏡檢查發現,軟骨缺損部位被光滑組織所覆蓋(圖4)。術后1年,通過磁共振成像發現,受損部位軟骨水腫消失(圖5),臨床癥狀明顯改善,患者恢復了先前的活動水平,并且右膝不再疼痛,也沒有其他并發癥出現[3]。

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    圖4:關節內窺鏡檢測結果

      A:術前,股骨內側髁負重區發現20-30毫米全層軟骨缺損;B:術后7個月,軟骨缺損部位被光滑組織所覆蓋;

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      A、B:術前磁共振成像。股骨內側髁有明顯的缺損,軟骨下水腫,內側半月板的后部已退化。C、D:術后1年的磁共振成像。軟骨不再水腫,但修復區軟骨和軟骨下形態不規則。


     08、展望


      MSCs以其免疫原性低和可以輕松獲得并能在體外實現大量擴增等優勢,使它成為治療骨關節炎最具潛力的選擇之一。MSCs從最初的發現到目前逐漸應用于臨床疾病的治療,經歷了漫長的科研探索、治療方案和方法創新的過程。雖然MSCs治療骨關節炎的臨床試驗已經逐步開展,但諸多細節仍需要在試驗中進一步的探索和完善。

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      齊魯細胞治療公司的臍帶間充質干細胞制劑已成功通過中檢院的質量復核認證,所涉檢測項目包括10大項,45個小項。細胞鑒別、分化能力、干性基因、增殖能力、免疫抑制能力等均符合臍帶間充質干細胞特性,所有檢測項目均符合規定。相信不久的將來,通過科研工作者和醫學領域相關人員的不懈努力,MSCs的應用,將為骨關節炎患者帶來康復的希望。


    參考文獻:

    [1] Sakaguchi Y, Sekiya I, Yagishita K, Muneta T: Comparison of human stem cells derived from various mesenchymal tissues: superiority of synovium as a cell source. Arthritis Rheum 2005, 52:2521-2529.

    [2]  Murphy JM, Fink DJ, Hunziker EB, Barry FP: Stem cell therapy in a caprine model of osteoarthritis. Arthritis Rheum 2003, 48:3464-3474.

    [3] Kuroda R, Ishida K, Matsumoto T, Akisue T, Fujioka H, Mizuno K, Ohgushi H, Wakitani S, Kurosaka M: Treatment of a full-thickness articular cartilage defect in the femoral condyle of an athlete with autologous bone-marrow stromal cells. Osteoarthr Cartil 2007, 15:226-231.


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