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    科普日談丨CAR-T走向大眾之路

    更新時間:2022-01-14    瀏覽次數:0

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    癌癥又稱惡性腫瘤,是當今世界上最致命的疾病之一,2020年全世界有900多萬人死于癌癥,是威脅人類健康的重大難題。當今世界上治療癌癥的方法主要是切除,化療,放療。但是切除療法治標不治本,放療化療,在殺死體內眾多的癌細胞的同時也會導致身體大量的健康細胞被殺死,導致患者身體崩潰。因此如何在盡可能少的傷害身體的基礎上殺死癌細胞成為廣大臨床醫生和科學家研究的熱門話題。

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    圖1:世界患癌人數分布

    就在所有醫生都在苦苦追求攻克癌癥方法的時候,2012年身患白血病的小女孩Emily Whitehead經過CAR-T治療后痊愈,9年過去,這位小女孩身上的癌細胞仍未復發。這一奇跡給了期待這項技術的人們以充足的信心。這究竟是一項什么樣的技術,是怎么來的,它會成為攻克癌癥的曙光嗎?

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    圖2:每年都在變好的Emily

    在經歷了人類與癌癥漫長的戰爭,終于在1987年,以色列科學家Zelig Eshhar給出了他們的答案,在研究T細胞受體(TCR)的過程當中,他們發現,B細胞產生抗體和TCR的結構非常相似,具有可變區和恒定區??贵w能夠特異性識別抗原,TCR卻只能識別MHC呈遞的抗原片段,如果將抗體的可變區移植到TCR的恒定區,就可以改變T細胞的抗原特異性,起到細胞殺傷作用。該團隊將特異性抗體的基因序列賦予了細胞毒性T細胞,這項抗體賦予了T細胞識別半抗原的能力,是T細胞實現了抗原特異性的、非MHC限制的活化及效應的增強。這就是CAR-T的雛形。在上世紀90年代初,Eshhar與Rosenberg實驗室進行合作,運用抗體的單鏈抗體的片段構建全新的抗原嵌合受體,第一代CAR-T問世[1]。

    然而第一代的CAR-T還有著諸多問題,比如無法在體內大量增值,無法持續發揮作用。由此第二代的CAR問世了。

    第二代CAR-T技術依據不同的共刺激結構域主要分為兩大類,第一種基于CD28作為共刺激結構域,并選擇CD19作為癌細胞靶點,這項技術由MSK(紀念斯隆-凱特林癌癥中心)的Michel Sadelain博士團隊研發(目前該團隊正與朱諾合作研發CAR-T,并就此申請了專利)。第二種則基于CD137(4-1BB)構建共刺激結構域,由St. Jude的Dario.Campana博士團隊構建。一般認為,CD28所傳遞的活化信號相較于CD137(4-1BB)更強,可使T細胞在較短時間內達到很高的殺傷活性。而CD137(4-1BB)所傳遞的活化信號則會更加持久[2]。

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    圖3:紀念斯隆-凱特琳癌癥中心 - 美國No.1癌癥治療中心

    圖片來源:百度

    三代正在研發中,三代和二代最大的區別就是增加了共刺激結構,增殖能力、殺傷能力進一步提升。但是現實還是很殘酷的,目前對共刺激結構的研究還不是很完善,并不能完全達到1+1>2的效果。隨著臨床試驗的擴大,檢查點抑制劑療法已經顯示出能夠在短期內逆轉復發患者體內CAR-T細胞的耗竭,并通過轉基因免疫調節劑(PD-1單抗)的誘導釋放來塑造腫瘤環境。基于這些原理的 CAR-T 細胞療法被稱為第四代 CAR-T 細胞療法 。除免疫調節劑外,通過生物技術對CAR-T進行改造,一般稱為下一代CAR-T細胞。通過基因編輯等技術將CAR-T進行規?;a,并且可以克服腫瘤微環境的影響從而對實體腫瘤進行殺傷。是輸注后重建免疫系統的有力工具[3],圖3為不同世代的CAR結構。

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    圖4:不同世代CAR的結構

    現階段所有的研發都是基于二代CAR-T的基礎上進行改良的。他們分別針對二代CAR-T的各種問題進行改良,想辦法讓CAR-T完成走向大眾的任務。目前最好的設想是通過基因編輯將目前所有問題統統解決。CAR-T有望通過基因編輯的技術,實現無個體限制,可以規?;a,可以對所有腫瘤細胞進行殺傷,因為有以上特性又被稱為通用性CAR-T。并且通過規?;a帶來的成本下降和信息化管理,將大大解決CAR-T高昂的成本和較長的制備周期,使患者可以在最佳的時機進行治療,真正讓CAR-T走上大眾之路。

    現在隨著CAR-T技術飛速發展,癌癥的治愈慢慢看到了曙光。但是CAR-T技術現階段還有一些問題沒有解決,如無法對實體腫瘤起良好的效果,價格昂貴等等。但是隨著社會的發展,時代的進步,隨著國家法規和研發技術的不斷完善,日后CAR-T技術有望走進千家萬戶,成為治療癌癥的終極武器。

    在汽車剛出來的時候,當時人們認為這種又昂貴又不可靠的技術是無法取代經濟實惠的馬車的。站在現代人的角度去看當時人們的想法無疑是可笑的,但是當一個技術從誕生慢慢走向成熟的過程當中,我們應該給予它最大的寬容和支持,因為哪怕有一點希望也不要放棄去改變世界!


    參考文獻:

    [1] Nair R, Westin J. CAR T-Cells. Adv Exp Med Biol. 2020;1244:215-233. doi:10.1007/978-3-030-41008-7_10. PMID: 32301017.

    [2] Golubovskaya V, Wu L. Different Subsets of T Cells, Memory, Effector Functions, and CAR-T Immunotherapy. Cancers (Basel). 2016 Mar 15;8(3):36. doi: 10.3390/cancers8030036. PMID: 26999211; PMCID: PMC4810120.

    [3]  Huang R, Li X, He Y, Zhu W, Gao L, Liu Y, Gao L, Wen Q, Zhong JF, Zhang C, Zhang X. Recent advances in CAR-T cell engineering. J Hematol Oncol. 2020 Jul 2;13(1):86. doi: 10.1186/s13045-020-00910-5. PMID: 32616000; PMCID: PMC7333410.





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